剛剛，三個拿諾獎的科學家，用光蛋白把大腦“拆開”了

“對我來說，我的大腦是最難以捉摸的機器——它總是嗡嗡作響、高亢激昂、翱翔天際、咆哮咆哮、俯衝盤旋，然後又深陷泥沼。爲什麼？這股熱情究竟是爲了什麼？”

這是英國女作家弗吉尼亞·伍爾夫（Virginia Woolf）1932年寫的一段話。

許多人都和她一樣對大腦着迷。

這個只有大約1.3公斤重的器官，怎麼能承載童年的記憶、白日夢和創造力？它怎麼能成爲快樂、愛和嫉妒的根源？它又是如何控制心跳的節奏、呼吸的節律和睡眠周期的？

自古以來，研究人員都在試圖解開這個生物學謎團。

20世紀，人類成功地確定了大腦的哪些區域控制着各種生理功能，提供了寶貴的認識，但當時的方法相對粗糙，無法證明某種特定類型的神經細胞直接導致某種感覺或行爲。

因此，當時呈現的大腦圖像就像一張模糊的照片，缺失了許多細節。

弗朗西斯·克裏克（1962年諾貝爾獎得主）是夢想擁有更精確的工具來探索大腦極其復雜的神經細胞網絡的人之一。

他在1953年開創性地發現DNA雙螺旋結構幾十年後，開始研究人類意識的機制，設想了激活活體大腦中單個神經細胞的方法，即快速傳遞神經細胞中的信號。

爲了匹配這種速度，他認爲使用光可能是理想的選擇。如果分子生物學家能夠以某種方式操縱神經細胞並使其對光做出反應，他們或許就能控制神經活動。

然而，克裏克也承認，他的想法聽起來有些異想天開，但或許並非不可能實現。

但他的好奇心、預見的未來似乎也能成爲現實。

20 世紀 90 年代初，德國馬克斯·普朗克生物化學研究所的彼得·黑格曼提出了一個簡單的問題：單細胞藻類衣藻是如何對光做出如此迅速反應的？

衣藻（Chlamydomonas）以其趨光性而聞名。當研究人員將這種綠藻攪動到培養皿中時，液體會變成淡淡的綠色。如果他們隨後照亮培養皿的一側，綠色就會向光源方向移動，因爲微小的藻類會向光源遊去。

這些藻類通過眼點感知光線，眼點是細胞表面一個微小的橙色斑點，其中含有一種能捕獲光線的分子——視黃醛。

黑格曼研究了藻類的眼點。他利用微型電極測量了衣藻眼點被光照時產生的電信號。藻類的反應速度驚人。光線到達眼點後僅半毫秒，就產生了電脈衝。

與當時研究人員所知的其他生物系統相比，這種反應速度驚人。

例如，光線照射到人眼會觸發一系列復雜的化學反應，涉及許多不同的步驟。這條反應鏈中的最後一個蛋白質離子通道，會在細胞表面形成一個開口，帶電離子可以通過該開口流動，從而產生電信號。整個過程至少需要10毫秒。

那麼，衣藻對光的反應速度爲何比我們人類的眼睛快二十多倍呢？

黑格曼只能想到一種解釋這種超快反應：衣藻中的光反應過程必定比人眼中的要簡單得多。

20世紀90年代初，他提出了一個假說，即單一的蛋白質復合物既能捕獲光又能作爲離子通道。

然而，他的提議遭到了質疑。當時，研究人員已經知道許多不同類型的離子通道，但沒有一種能夠獨立地對光做出反應。

爲了驗證他的假設，黑格曼試圖分離衣藻的光敏蛋白。然而，這說起來容易做起來難，當藻類眼點中的蛋白質脫離其自然環境後，它們變得不穩定且容易受損，這使得研究變得困難。

到了千禧年前後，經過多年的挫折，研究小組取得了一項令人矚目的發現：日本研究人員已經繪制了衣藻的DNA圖譜，並公布了數千個基因的遺傳密碼。

其中，黑格曼小組發現了兩個與已知的光捕獲蛋白基因具有顯著相似性的基因。這兩個基因中是否就包含他們正在尋找的蛋白質的編碼呢？

爲了解答這個問題，黑格曼聯系了他在法蘭克福馬克斯·普朗克生物物理研究所的同事格奧爾格·納格爾，希望能延續這個研究，邁出探索大腦的下一步。

而納格爾不辱使命，利用青蛙卵細胞研究蛋白質。

當他獲得衣藻的兩個基因後，分別將它們的拷貝注射到不同批次的青蛙卵中，這些卵隨後開始大量產生這兩種未知蛋白質，這些蛋白質最終出現在卵細胞表面的細胞膜上。

納格爾得以研究它們的功能，並很快發現黑格曼十年前提出的假設是正確的：這些新發現的蛋白質是離子通道，在光照下會打開。

這些蛋白質分別被命名爲通道視紫紅質-1和通道視紫紅質-2。

其中，第二種蛋白質作用極大，爲光遺傳學鋪平了道路。

正如黑格曼的實驗一樣，納格爾對通道視紫紅質-2的表徵表明，它對光脈衝的反應異常強烈且迅速：在0.2毫秒內，蛙卵細胞表面便打開了一個通道，帶正電荷的離子隨後流經該通道，產生電信號。

黑格曼和納格爾意識到，他們取得了一項革命性的發現。他們將視紫紅質-2基因導入人類胚胎腎細胞和倉鼠腎細胞中進行測試。

結果發現，這些細胞對光敏感：當暴露於光線下時，它們會產生電信號。

2003年，黑格曼和納格爾發表了他們的實驗結果。他們提出，通道視紫紅質-2可以作爲一種強大的工具，利用光在細胞內產生電脈衝。

此後，斯坦福大學的一位年輕科學家接過了接力棒。

上世紀90年代，卡爾·戴塞羅斯開始學習醫學時，曾考慮成爲一名神經外科醫生，但他的一部分培訓是在一家精神病診所完成的。在那裏，他被患者的痛苦和他們對幫助的渴望深深觸動。

與此同時，他開始思考，爲什麼不同人的大腦運作方式會如此不同？爲什麼抑鬱症患者難以感受到快樂？自閉症或精神分裂症的妄想症又是由什麼引起的？

在攻讀醫學學位的同時，他還獲得了神經科學博士學位。

在實驗室裏，他使用薄薄的腦組織切片，並在培養皿中進行研究，並取得了一些重要的發現。但他意識到，爲了理解他在臨牀上遇到的疾病，他需要研究活體大腦中神經細胞的功能。如果他想爲患者找到更好的治療方法，就需要對大腦有更深刻的理解。

隨後，卡爾·戴塞羅斯組建了自己的研究團隊，並且開始尋找一種能夠觸發神經細胞電脈衝的蛋白質。

他們測試了許多候選蛋白，當卡爾·戴塞羅斯聽說視紫紅質-2被發現後，他寫信給格奧爾格·納格爾，詢問是否可以獲得編碼該蛋白的DNA。

當DNA送到卡爾·戴塞羅斯的實驗室後，他將編碼通道視紫紅質-2的基因導入培養皿中培養的神經細胞，使這些神經細胞對光敏感。

隨後，研究人員利用藍光觸發了快速的神經信號。

當研究小組用藍光照射這些神經細胞時，細胞立即產生了反應。藍光誘發了一種神經信號，該信號可以傳遞到其他神經細胞。

2005年，卡爾·戴塞羅斯的研究小組發表了這項裏程碑式技術發現。

但卡爾·戴塞羅斯也明白，在他實現控制活體動物神經細胞的活動之前，還有很長的路要走。

隨後，卡爾·戴塞羅斯開始了多項合作，其中包括與彼得·黑格曼和格奧爾格·納格爾的合作。

他還與其他研究人員分享了他的發現，他們也意識到了這項發現的巨大潛力。在實驗團隊攻克下，他們很快發現了更多能夠開啓和關閉神經細胞的蛋白質，這些蛋白質會被不同波長的光激活。

2006年，這種新方法被命名爲光遺傳學。

一年後，卡爾·戴塞羅斯成功激活了活體小鼠大腦中的神經細胞（圖5）。他的研究團隊將通道視紫紅質-2基因導入運動皮層（大腦中控制運動的區域）的特定神經細胞類型中。

然後，他們通過顱骨上的一個小孔將一根細光纖插入大腦，並用光纖照射這些神經細胞。這使得他們能夠控制小鼠胡須的運動。

同年，卡爾·戴塞羅斯與其他研究人員合作，利用光遺傳學技術以可控的方式喚醒了熟睡的小鼠。研究小組將通道視紫紅質-2導入一種他們新近發現的神經細胞中。

研究人員懷疑，這種神經細胞能夠控制小鼠的覺醒。

當他們用光照射這些神經細胞時，小鼠醒了過來，證實了他們的假設。

另一項光遺傳學早期著名的研究成果發表於2012年。

卡爾·戴塞羅斯與利根川進（1987年諾貝爾免疫學獎得主）合作，成功激活了記憶痕跡——記憶形成時產生的特定神經通路模式。

研究人員觀察了小鼠在恐懼狀態下的大腦活動，並記錄了哪些神經細胞似乎參與了該體驗記憶的形成。之後，當他們重新激活這些神經細胞時，小鼠表現出了恐懼的跡象，盡管當時它們並未處於危險之中。

這是研究人員首次能夠精確證明特定記憶所需的神經細胞。

如今，得益於光遺傳學技術，研究人員現在可以精確地發現復雜神經束中哪些神經細胞控制着不同的腦功能。

當研究人員研究更復雜的行爲，例如小鼠如何照顧幼崽時，他們發現一種行爲的各個組成部分可以由不同的神經回路控制。例如，一個回路控制小鼠如何將幼崽聚集到巢穴中，另一個回路則調節它們梳理幼崽的方式。

光遺傳學還可以用於繪制大腦以外的神經系統和細胞功能圖譜。

卡爾·戴塞羅斯已經證明，心律會影響我們的情緒；如果心髒被迫更加努力地工作，就會加劇焦慮感。其他研究人員也發現了腸道中的特定細胞，這些細胞可以解釋爲什麼有些人寧願喫糖而不是甜味劑，這只是衆多例子中的幾個。

“光遺傳學爲我們提供了一種繪制大腦圖譜的機會，這是我們過去只能夢想的事情，”諾貝爾生理學或醫學獎委員會負責人Per Svenningsson說道。

人們曾寄希望於利用光遺傳學技術獲得的知識能夠帶來新的醫療方法，如今這一希望已開始實現。該方法使人們對抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、阿爾茨海默病和帕金森病等精神和神經疾病的特徵有了更深入的了解。

研究人員也已邁出了將光遺傳學應用於醫療領域的第一步。在正在進行的臨牀試驗中，他們試圖幫助因視網膜色素變性（一種會破壞眼球視杆細胞和視錐細胞的疾病）而失明的患者恢復視力。

當他們將一種類似通道視紫紅質的蛋白質植入一位盲人的視網膜後，該患者恢復了一些視力。佩戴特制的發光眼鏡後，該患者能夠辨別並抓取桌上的物體。

人們也寄希望於光遺傳學能夠改進人工耳蝸。

目前，這些植入體使用電刺激聽覺神經。如果能夠改用光遺傳學，植入體或許就能更精確地激活聽覺神經。

諾貝爾生理學或醫學獎小知識

回顧諾貝爾生理學或醫學獎，要從 1901 年說起。

那一年，第一屆諾貝爾生理學或醫學獎頒給了發現白喉抗毒素的德國科學家 Emil von Behring。

從那以後，這個獎一辦就是一百多年。

但中間並非年年都發。

1915、1916、1917、1918 年，第一次世界大戰把歐洲實驗室的燈光吹滅了四年。

1921 年和 1925 年，沒有任何候選工作達到諾貝爾遺囑裏那條 “對人類有最大益處” 的門檻，寧可不發，也不湊數。

1940、1941、1942 年，第二次世界大戰又讓諾獎沉默了三年。

加起來，從 1901 年到 2024 年，生理學或醫學獎一共只頒發了 115 次。

這 115 次裏，40 次只給一個人，36 次由兩人共享，39 次三人共享。

累計下來，一共 229 人捧走過這個獎杯。

名單裏最早冒出來的一張年輕面孔，是 1923 年的加拿大人 Frederick G. Banting。

他因 “發現胰島素” 獲獎時，只有 31 歲，至今仍是這個獎最年輕的得主。

時間再往後走，1929 年，Hans von Euler-Chelpin 拿了諾貝爾化學獎。

他大概不會想到，41 年後，自己的兒子 Ulf von Euler 會在 1970 年捧走諾貝爾生理學或醫學獎。

1947 年，生理學或醫學獎第一次出現了女性得主 ——Gerty Cori，和她的丈夫 Carl Cori 同臺領獎。

這是諾獎史上第一對生理學或醫學獎夫婦。

也是在 1947 年，Gerty Cori 之後，女性得主開始一個一個出現在名單上：1977 年的 Rosalyn Yalow，1983 年的 Barbara McClintock，1986 年的 Rita Levi-Montalcini，1988 年的 Gertrude B. Elion，1995 年的 Christiane Nüsslein-Volhard，2004 年的 Linda B. Buck，2008 年的 Françoise Barré-Sinoussi，2009 年同屆的 Elizabeth H. Blackburn 與 Carol W. Greider，2014 年的 May-Britt Moser，2015 年的屠呦呦，以及 2023 年的 Katalin Karikó。

13位女性，橫跨76年。

其中 Barbara McClintock 是獨享 1983 年獎項，她一個人拿了全部榮譽，因爲她在玉米裏發現的轉座子，是那個時代遺傳學最孤獨也最堅固的一塊基石。

1966 年，另一個名字被寫進了紀錄冊。

美國科學家 Peyton Rous 因“發現腫瘤誘導病毒”獲獎，時年 87 歲，至今仍是這個獎最年長的得主。

從 31 歲到 87 歲，中間隔着半個多世紀的科學生命。

諾獎從不只獎勵年輕人，也不獎勵熬資歷的人。

1969 年，Jan Tinbergen 拿了諾貝爾經濟學獎，而他弟弟 Nikolaas Tinbergen 在 1973 年拿了諾貝爾生理學或醫學獎，兄弟倆各據一個領域。

1974 年，諾獎委員會在章程裏加了一條規矩：獎原則上只頒給在世的人，除非獲獎者在公告發布之後才去世。

2011 年，這條規矩遇到了唯一一次破例。

當年生理學或醫學獎得主之一 Ralph Steinman，在委員會公布獲獎消息的三天前剛剛去世。

委員會發現這件事後，翻遍章程，最後決定：獎還是照發給他 —— 因爲公告發布的那一刻，他們並不知道他已經走了。

還有一個冷知識：截至 2024 年，還沒有人兩次拿過生理學或醫學獎。

現在，時間走到了近十年。

2015 年，屠呦呦因發現瘧疾新療法獲獎，同年分享這一獎項的還有發現蛔蟲寄生蟲感染新療法的 William C. Campbell 和大村智。

2016 年，大隅良典因發現細胞自噬機制獨得獎項。

2017 年，Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash 和 Michael W. Young 因發現調控晝夜節律的分子機制獲獎。

2018 年，James P. Allison 和本庶佑因發現抑制負面免疫調節的癌症療法獲獎。

2019 年，William G. Kaelin Jr、Peter J. Ratcliffe 和 Gregg L. Semenza 因發現細胞如何感知和適應氧氣的可用性獲獎。

2020 年，Harvey J. Alter、Michael Houghton 和 Charles M. Rice 因發現丙型肝炎病毒獲獎。

2021 年，David Julius 和 Ardem Patapoutian 因發現溫度和觸覺的受體獲獎。

2022 年，就是前面提到的 Svante Pääbo，因古人類基因組研究獨得獎項。

2023 年，Katalin Karikó 和 Drew Weissman 因發現核苷基修飾、開發出有效mRNA 疫苗獲獎。

2024 年，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 因發現 microRNA 及其在轉錄後基因調控中的作用獲獎。

2025年10月，一年一度的諾貝爾生理學或醫學獎揭曉。美國科學家 Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell 和日本科學家 Shimon Sakaguchi 三人獲獎，理由是他們 “在外周免疫耐受領域的發現”。

那一年的單項獎金是 1100 萬瑞典克朗，和 2024 年持平，折合成人民幣約 834.526 萬元，由三人平分。

從 1901 年到 2025 年，124 年，229 個人，一份越拉越長的名單。

每年 10 月的這通電話打到斯德哥爾摩的某個實驗室、某間辦公室、某個正在喫晚飯的家庭，背後都是這樣一段歷史。

去年那三位新得主加入之後，這份名單又長了一行。

今年，它再長了一行。

卡爾·戴塞羅斯，1971 年出生。1998 年獲得美國斯坦福大學博士學位，2000 年獲得醫學博士學位。DH Chen 教授，霍華德·休斯醫學研究所和斯坦福大學生物工程和精神病學與行爲科學教授。

彼得·黑格曼，1954年出生。1984年獲德國馬丁斯裏德馬克斯·普朗克生物化學研究所博士學位。現任德國柏林洪堡大學赫爾蒂神經科學高級教授。他所獲的獎項發現均出自德國馬丁斯裏德馬克斯·普朗克生物化學研究所。

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